城市在恢复平静后,大反派重新召集旧部卷土重来,并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球,忍者神龟莱昂纳多(皮特·普劳泽克PetePloszek饰)、拉斐尔(阿兰·里奇森AlanRitchson饰)、多纳泰罗(城市在恢复平静后,大反派重新召集旧部卷土重来,并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球,忍者神龟莱昂纳多(皮特·普劳泽克PetePloszek饰)、拉斐尔(阿兰·里奇森AlanRitchson饰)、多纳泰罗(杰瑞米·霍华德JeremyHoward饰)和米开朗基罗(诺尔·费舍NoelFisher饰)与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔(梅根·福克斯MeganFox饰)、韦恩·芬威克(威尔·阿奈特WillArnett饰),及面具义警凯西·琼斯(斯蒂芬·阿梅尔StephenAmell饰)并肩作战打击恶徒。在史莱德(布莱恩·泰BrianTee饰)逃脱拘留后,他与疯狂的科学家巴克斯特斯·托克曼(泰勒·派瑞TylerPerry饰)及其两个笨拙的左膀右臂猪面和牛头联合,发布了一个控制世界的恶魔计划。在神龟们与史莱德及其同伙对抗的同时,他们发现自己正面临着一个更邪恶的力量大反派格朗,神龟们面对的将是宇宙级的强大对手。
阻止施莱德一年后,忍者神龟们从阿普丽尔·奥尼尔那里得知,科学家巴克斯特·斯托克曼正在为施莱德工作,并计划将他从监狱中救出。当惩教官凯西·琼斯将碎纸机与Bebop和Rocksteady一起在监狱之间转移时,脚族袭击了他们的车队。尽管有海龟的干扰,施莱德还是在斯托克曼使用传送装置时逃脱了。碎纸机在传送过程中被劫持,最终进入另一个维度,并遇到了外星军阀克朗 ,他透露了他入侵地球的计划。他给了施莱德一种诱变化合物,作为交换,他找到了克朗很久以前发送到地球的机器的三个部件,当联合起来时,这将打开通往他的维度的门户,因为施莱德和斯托克曼拥有第一个部件。凯西告诉纽约警察局 局长丽贝卡·文森特施莱德发生了什么事,但遭到怀疑,并决定自己去。
施莱德招募了贝博普和洛克斯泰迪,斯托克曼使用克朗的诱变剂将他们分别变成人形疣猪和犀牛。April见证了他们的转变,并从TCRI实验室偷走了剩余的诱变剂小瓶。在脚的追赶下,她被凯西救了,凯西后来遇到了海龟,但小瓶被警方拘留。在巢穴中,多纳泰罗推断出诱变剂可以用来将海龟变成人类,但莱昂纳多拒绝并命令多纳泰罗对其他人保密。然而,米开朗基罗无意中听到并告诉拉斐尔,这激怒了拉斐尔并导致他和利奥之间发生了激烈的争吵。拉斐尔随后招募米奇、艾普丽尔、凯西和维恩·芬威克闯入纽约警察局总部并取回诱变剂,但脚先于他们到达。在随后的战斗中,海龟的存在被警方揭露,警方开始追捕它们,艾普丽尔和凯西在帮助兄弟俩携带诱变剂逃跑时被捕。
回收机器的第二个部件后,Bebop和Rocksteady前往巴西马瑙斯的雨林,寻找最后一个部件。海龟们跟随他们并在半空中登上了Bebop和Rocksteady的喷气式飞机。在随后的战斗中,Rocksteady发射了安装在坦克上的Mark19榴弹发射器,导致飞机严重受损,并坠入河中,但Bebop和Rocksteady最终带着组件逃脱。施莱德和斯托克曼完成了该装置,并打开了通往克朗维度的门户,通过该门户他的战争机器科技馆,开始出现。施莱德背叛了斯托克曼,他的手下把他带到了东京的总部。当进入科技馆时,克朗同样背叛了施莱德,将他冷冻起来,并将他与其他被击败的敌人关在一起。
由于警察的追捕,海龟们无法到达科技馆,他们争论是否要服用诱变剂来变成人类并公开战斗。莱昂纳多同意了,拉斐尔打碎了瓶子。根据April的要求,Vern从隐藏的TCRI摄像机中恢复了安全录像,证明了Stockman和Shredder的合作,并确保了April和Casey的释放。艾普丽尔安排海龟和文森特会面,并让她相信他们不是敌人。在警察的帮助下,海龟们从克莱斯勒大厦跳下,在仍在组装的科技馆上与克朗对峙。当多纳泰罗短路他的机器人身体时,克朗被击败。四月,凯西和弗恩袭击了足部族设施,击败了比波普、洛克斯泰迪和碎纸机的中尉卡莱并控制该设备。海龟们能够将飞船的信标从传送门扔回,带走克朗和科技馆的其余部分,而艾普丽尔、凯西和弗恩则关闭了传送门。
Bebop和Rocksteady再次被拘留,而Stockman仍然逍遥法外。文森特和纽约警察局以及阿普丽尔、凯西和弗恩都向这些海龟致敬。文森特提出向公众介绍这些海龟,但海龟们选择对它们的存在保密,同时仍然像往常一样提供帮助。在自由女神像的顶部,海龟们庆祝战胜了被击败的克朗人。
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